端粒的单一变化控制着细胞产生完整生物体的能力

要闻2021-10-06 12:25:56吉菡妹
导读多能细胞可以产生身体的所有细胞,这是研究人员渴望控制的力量,因为它打开了再生医学和移植器官培养的大门。然而,多能性仍然是一个科学黑
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多能细胞可以产生身体的所有细胞,这是研究人员渴望控制的力量,因为它打开了再生医学和移植器官培养的大门。然而,多能性仍然是一个科学黑箱,由未知的遗传(基因表达)和表观遗传信号(控制基因表达的生化标记,如开关)控制。由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的玛丽亚布拉斯科领导的端粒和端粒酶小组,在十年前开始一项探测任务后,现在已经发现了表观遗传信号之一。

这是一个很难解决的问题,即观察到的多能性和染色体末端端粒保护结构之间的强联系——一种蝴蝶效应,其中只存在于端粒中的蛋白质对其表现出全局效应。基因组。这种蝴蝶效应对于启动和维持多能性非常重要。

端粒DNA指导被称为TERRA的长RNA分子的产生。CNIO研究人员发现,TERRAs通过Polycomb蛋白作用于多能性的关键基因,Polycomb蛋白通过在基因上沉积生化标记来控制决定早期胚胎细胞命运的过程。相反,TERRA的开关是只存在于端粒中的蛋白质。这种蛋白质就是TRF1,它是一种叫做shelterin的端粒保护复合物的组成部分。新的结果将于本周在eLife上发表。

为什么端粒基因需要多能性?

大约十五年来,人们已经知道如何通过作用于某些基因来恢复细胞的多能性。然而,研究人员指出,如果TRF1基因被关闭,这个公式将不起作用。此外,TRF1是诱导多能性时最活跃的基因之一。这些事实引起了研究者的兴趣。为什么TRF1这种只在端粒中发现产物的基因会被激活这么多,它对多能性又是如何至关重要的呢?

CNIO端粒和端粒酶小组负责人玛丽亚布拉斯科说:“我们无法理解处理端粒维护的基因如何对多能性等全球过程产生如此深远的影响。”。

TRF1在正常iPS细胞(诱导多能干细胞)中高表达,Polycomb(PRC2)复合物(包括EDD、EZH2和Suz12)与基因组弱结合并表达多能基因。TERRA在耗尽后增加了TRF1的表达。这一事件导致PRC2招募了参与控制多能性和分化以及建立K27me3表观遗传标记的基因,并改变了它们的表达。图片:CNIO

为了找出解释,他们决定通过分析全基因组表达的变化进行随机搜索,当时TRF1的表达被阻断了——就像盲目地往海里撒一张大网看里面的内容一样。“我们看到TRF1有一个巨大的,但非常有组织的影响,”布拉斯科解释说。

许多基因的表达发生了变化,其中80%以上与多能性直接相关。研究人员还指出,这些基因中有许多是由Polycomb调节的,Polycomb是一种蛋白质复合物,在胚胎发育的早期阶段非常重要,它指导细胞研究不同细胞类型的成人。

链接是TERRA。

但是他们仍然不理解Polycomb和TRF1之间的联系。然而,去年,布拉斯科小组发现由端粒产生的TERRA分子与Polycomb通讯,它们共同构建端粒结构。

研究人员决定分析ERRA和整个基因组之间的相互作用。果然,他们发现TERRA坚持与Polycomb调控的基因相同。这表明TERRA是TRF1和多能性之间的联系。

研究人员在eLife上写道,TRF1“通过一种新的机制改变了这些细胞的表观遗传图景,这种机制对多能细胞的转录产生蝴蝶效应,而这种机制涉及TERRA介导的Polycomb的改变”。

正如该研究的第一作者rosamarion解释的那样,“这些结果告诉我们,TRF1对于重新编程特化细胞和保持多能性非常重要。”

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